Historia zaczyna się niewinnie. Potentat na rynku wydawniczym przekazuje synowi Danielowi (Eric Mabius) zarządzanie pismem "Mode", które jest biblią przemysłu modowego. Postanawia zatrudnić Betty (America Ferrera) jako nową asystentkę swojego syna, gdyż jego zdaniem jest ona jedyną kobietą, z którą Daniel nie poszedłby do łóżka. Oboje - Daniel i Betty są w jakimś sensie outsiderami i tworzą nietypowy duet, pomagając sobie w trudnym i nieprzewidywalnym biznesie, jakim jest świat mody w Nowym Jorku.

W ostatnim odcinku trzeciego sezonu Betty otrzymała awans i objęła stanowisko jednego z redaktorów w piśmie MODE. Niestety teraz z przykrością stwierdza, że jej życie uległo zmianie na gorsze. Szczególnie daje się jej we znaki były chłopak Matt Hartley (Daniel Eric Gold), który nadal jest przygnębiony ich rozstaniem.

Na początek Betty otrzymuje zadanie samodzielnego przeprowadzenia sesji zdjęciowej, co okazuje się być dla niej chrztem bojowym, bo nie dość, że były szef - Daniel utrudnia jej pracę, to na domiar złego Matt cały czas ją krytykuje. Ponadto jej nowa koleżanka z pracy Megan nieustannie ma do niej pretensje, zaś Marc (Michael Urie) – asystent Wilhelminy (Vanessa Williams), chodzi podminowany, gdyż jego zdaniem bardziej zasługiwał na ten awans.

Tymczasem po tym jak Daniel stracił Betty jako swoją asystentkę, nie radził sobie z otaczającymi go sprawami i był zmuszony poszukać nowej. W rolę następczyni Betty wcieli się znana z serialu Rodzina Soprano Jamie-Lynn Sigler. Trzeci sezon przyniósł niespodziewaną wiadomość o nieślubnym dziecku Claire (Judith Light). W nowych odcinkach zostanie ujawnione kim ono jest. W tym sezonie pojawi się również Gio (Freddy Rodríguez), były chłopak Betty, po uszy w niej zakochany. Czy oznacza to, że odżyją dawne uczucia i Betty wróci do swojego dawnego chłopaka?