Bronienie niewinnych, zwyciężanie w walce ze złem i złoczyńcami oraz naprawianie krzywd niekoniecznie musi przyświecać dwudziestolatkom, szybko odkrywającym, jak naprawdę wygląda życie. Dla sióstr Halliwell to jednak przeznaczenie. W „Czarodziejkach” występują Alyssa Milano („Melrose Place”), Holly Marie Combs („Gdzie diabeł mówi dobranoc”) oraz Rose McGowan („Cukiereczek”, „Małpiszon”). Aktorki wcielają się w postaci trzech sióstr, które muszą utrzymać w tajemnicy przed światem, że są czarodziejkami i które mogą polegać wyłącznie na sobie. W serialu pojawia się również Brian Krause („Lunatycy”) oraz Julian McMahon („Portret zabójcy”).

W ostatnim sezonie Piper, Phoebe i Paige przeżyły druzgocący cios. Mąż Piper, Leo (Krause) został członkiem Starszyzny i w związku z tym musiał opuścić swoją ziemską rodzinę. Leo zastępuje tajemniczy młody mężczyzna z przyszłości, Chris (Fuller), który staje się dla sióstr duchem światłości
i aniołem stróżem. Jego dążenia, podobnie jak i powiązania, nie są jednak do końca jasne. Nie wiadomo, czy służy dobru czy złu. Pomimo nieufności Leo, Chris pozostanie w życiu sióstr Halliwell.

Najstarsza z nich, Piper, jest samotną matką. Nie jest już żoną anioła, ma więc szansę zakosztować w tym, czego pragnie od chwili, gdy została czarodziejką – w namiastce normalnego życia. Kiedy Leo zostaje członkiem Starszyzny, on i Piper muszą nauczyć się żyć w pojedynkę, a w ich relacji pojawi się wiele niebezpiecznych zakrętów.

Druga z sióstr, Phoebe, uwolni się emocjonalnie od Cole’a. Rzuci się w wir działań, by odkryć uroki szybko rozwijającej się kariery redaktorki kolumny z poradami w lokalnej gazecie oraz bardziej urozmaiconego miłosnego życia. Pozostanie w związku na odległość z mieszkającym w Hong Kongu szefem, Jasonem Deanem (Eric Dane), z którym będzie się sporadycznie spotykać. Phoebe będzie starała się utrzymać w tajemnicy przed partnerem swoje zdolności, cały czas zastanawiając się, czy jest on „tym jedynym”. Moce Phoebe rosną, a ona sama staje się bardziej empatyczna, przez co trudno jej odróżnić uczucia własne od uczuć otaczających ją osób. Będzie więc potrzebowała trochę czasu, by nauczyć się kontrolować swoje nowe, doskonalsze umiejętności.

Jest jeszcze najmłodsza z sióstr, Paige, która już od dwóch lat uczy się, jak być czarodziejką, a w ubiegłym sezonie przeszła etap super wtajemniczenia. Stara się teraz odnaleźć swoją własną, odrębną od rodziny i czarodziejskich obowiązków tożsamość. Będzie podejmowała się kolejnych, prozaicznych zadań, by sprawdzić jak wygląda życie bez rodziny, by w końcu odkryć, że cokolwiek robi, nie ucieknie przed magią.