Bronienie niewinnych, zwyciężanie w walce ze złem i złoczyńcami oraz naprawianie krzywd niekoniecznie musi przyświecać dwudziestolatkom, szybko odkrywającym, jak naprawdę wygląda życie. Dla sióstr Halliwell to jednak przeznaczenie. W „Czarodziejkach” występują Alyssa Milano („Melrose Place”), Holly Marie Combs („Gdzie diabeł mówi dobranoc”) oraz Rose McGowan („Cukiereczek”, „Małpiszon”). Aktorki wcielają się w postaci trzech sióstr, które muszą utrzymać w tajemnicy przed światem, że są czarodziejkami i które mogą polegać wyłącznie na sobie. W serialu pojawia się również Brian Krause („Lunatycy”) oraz Julian McMahon („Portret zabójcy”).

W piątym sezonie Piper (Holly Marie Combs) stara się pogodzić rolę czarodziejki z ciążą. Jest rozdarta między ochroną własnego dziecka, a koniecznością przyjęcia bardziej pasywnej postawy w walce ze złem. Po porodzie i otrzymaniu wiadomości, że jest matką bardzo ważnego, potężnego dziecka, Piper musi sprostać wielu demonicznym siłom, które będą chciały zabić albo porwać jej syna. Pojawią się również problemy w jej małżeństwie z Leo. Każde z nich uważa, że druga strona nie uwzględnia w pełni obowiązków i potrzeb tej drugiej.

Phoebe (Alyssa Milano) wreszcie udaje się emocjonalnie uwolnić od Cole’a, pomimo tego, że ten stale się pojawia i nadal próbuje ją odzyskać. Odnotowuje kolejne sukcesy jako felietonistka, stając się lokalną celebrytką. Wtedy spotyka Jasona Deana, nowego wydawcę, z którym nawiązuje romans.

Paige (Rose McGowan) dojrzewa do roli czarodziejki i postanawia porzucić pracę, by skupić się na magii. Kiedy otrzymuje swoje pierwsze zadanie, uczy się również, jak zaakceptować promienną stronę swojej osobowości. Tak się składa, że zadanie dotyczy jej biologicznego ojca, Sama. Co prawda nigdy wcześniej się nie spotkali, ale ostatecznie zaczynają się rozumieć, a Paige wspólnie z pozostałymi czarodziejkami odkrywa, że łączą ją z nim więzy pokrewieństwa.