Rozpoczyna się piąty rok rezydentury, pierwszy dzień tego roku może złamać lub rozpocząć wielkie kariery chirurgiczne. Meredith musi zmierzyć się z konsekwencjami ingerowania w wyniki badań klinicznych, prowadzonych przed Dereka. April stara się podołać nowej funkcji szefa rezydentów. Tymczasem Cristina i Owen nadal mają diametralnie odmienne zdania i uczucia dotyczące ich nienarodzonego dziecka.

Sytuacja, która zaistniała w małżeństwie Meredith i Dereka sprawia, że pod znakiem zapytania staje adopcja Zoli. Alex uświadamia sobie, że został usunięty z grona przyjaciół po tym, jak doniósł na Meredith. Cristina podejmuje ciężką decyzję w związku z niechcianą ciążą. Alex ma szansę na dokupienie swoich win. Webber zajmuje się przypadkiem Henry’ego, który potrzebuje kolejnej operacji.

Weber podejmuje zaskakującą decyzję, która wstrząsa całym szpitalem Seattle Grace. Cristina i Owen próbują powrócić do normalności w swoim związku. April w dalszym ciągu stara się sprostać nowej roli. Rezydenci piątego roku mają szansę przeprowadzić samodzielnie operację. Okazuje się jednak, że nawet rutynowe zabiegi nie zawsze są łatwe.

Lekarze z Seattle Grace przyjmują na Izbie Przyjęć ofiary wypadku, który miał miejsce podczas zlotu fanów komiksów. Wśród poszkodowanych jest wielu dziwaków. Mark zajmuje się Sofią, podczas gdy Arizona i Callie wyjeżdżają z miasta. Ponadto doktor Sloan daje Jacksonowi wycisk w pracy. Tymczasem Ben odkrywa, że Eli spotyka się z Bailey. Henry i Teddy organizują kolację dla przyjaciół.

Rezydenci starają się zaimponować niezwykłej chirurg – Catherine Avery, która pojawia się w Seattle Grace, aby dokonać przełomowej operacji transplantacyjnej. Jackson jest w dość niezręcznej sytuacji, ponieważ matka chce poznać jego dziewczynę. Bailey podejmuje decyzję odnośnie swojego życia uczuciowego. Tymczasem Arizona i Alex stają przed trudną decyzją, kiedy na izbę przyjęć trafia osoba, którą znają.

Meredith zostaje wykluczona z grona większości chirurgów, postanawia więc wykorzystać Lexie, aby ta wzbudziła zainteresowanie Dereka nietypowym przypadkiem pacjentki z rakiem mózgu. Lekarka w tajemnicy daje April wskazówki dotyczące badań klinicznych prowadzonych przez Bailey. Callie zaczyna irytować przyjaźń Marka i Arizony. Callie i Cristina przeprowadzają bardzo trudną operację kręgosłupa.