Rozpoczyna się piąty rok rezydentury, pierwszy dzień tego roku może złamać lub rozpocząć wielkie kariery chirurgiczne. Meredith musi zmierzyć się z konsekwencjami ingerowania w wyniki badań klinicznych, prowadzonych przed Dereka. April stara się podołać nowej funkcji szefa rezydentów. Tymczasem Cristina i Owen nadal mają diametralnie odmienne zdania i uczucia dotyczące ich nienarodzonego dziecka.

Sytuacja, która zaistniała w małżeństwie Meredith i Dereka sprawia, że pod znakiem zapytania staje adopcja Zoli. Alex uświadamia sobie, że został usunięty z grona przyjaciół po tym, jak doniósł na Meredith. Cristina podejmuje ciężką decyzję w związku z niechcianą ciążą. Alex ma szansę na dokupienie swoich win. Webber zajmuje się przypadkiem Henry’ego, który potrzebuje kolejnej operacji.

Weber podejmuje zaskakującą decyzję, która wstrząsa całym szpitalem Seattle Grace. Cristina i Owen próbują powrócić do normalności w swoim związku. April w dalszym ciągu stara się sprostać nowej roli. Rezydenci piątego roku mają szansę przeprowadzić samodzielnie operację. Okazuje się jednak, że nawet rutynowe zabiegi nie zawsze są łatwe.

Lekarze z Seattle Grace przyjmują na Izbie Przyjęć ofiary wypadku, który miał miejsce podczas zlotu fanów komiksów. Wśród poszkodowanych jest wielu dziwaków. Mark zajmuje się Sofią, podczas gdy Arizona i Callie wyjeżdżają z miasta. Ponadto doktor Sloan daje Jacksonowi wycisk w pracy. Tymczasem Ben odkrywa, że Eli spotyka się z Bailey. Henry i Teddy organizują kolację dla przyjaciół.

Rezydenci starają się zaimponować niezwykłej chirurg – Catherine Avery, która pojawia się w Seattle Grace, aby dokonać przełomowej operacji transplantacyjnej. Jackson jest w dość niezręcznej sytuacji, ponieważ matka chce poznać jego dziewczynę. Bailey podejmuje decyzję odnośnie swojego życia uczuciowego. Tymczasem Arizona i Alex stają przed trudną decyzją, kiedy na izbę przyjęć trafia osoba, którą znają.

Meredith zostaje wykluczona z grona większości chirurgów, postanawia więc wykorzystać Lexie, aby ta wzbudziła zainteresowanie Dereka nietypowym przypadkiem pacjentki z rakiem mózgu. Lekarka w tajemnicy daje April wskazówki dotyczące badań klinicznych prowadzonych przez Bailey. Callie zaczyna irytować przyjaźń Marka i Arizony. Callie i Cristina przeprowadzają bardzo trudną operację kręgosłupa.

Owen postanawia udowodnić współpracownikom, jak ważna w pracy jest gra zespołowa. Chirurdzy przenoszą się na boisko do baseballa, aby rozegrać mecz z Seattle Presbyterian w ramach ligi lekarskiej. Lexie próbuje ukryć swoją zazdrość, jednak kiedy widzi Marka z jego nową kobietą emocje biorą górę nad zdrowym rozsądkiem. Alex walczy o zatrzymanie Zoli w Seattle Grace.

Lekarze ze Seattle Grace przeżywają nostalgiczne chwile, kiedy do szpitala trafia Louise O’Malley, mama George’a. Kobieta prosi o pomoc po nieudanej operacji, której dokonano w innym szpitalu. Tymczasem rezydenci zostają zainspirowani przez cud medyczny – serce, które po opuszczeniu dawcy zostało zamknięte w specjalnej maszynie, podtrzymującej jego bicie. Nowy pediatra sprawia, że Arizona i Alex czują się zagrożeni. Jackson nie potrafi się skupić, ponieważ rozmyśla o tym, co łączy Lexie i Marka. Henry i Teddy mają swoją pierwszą małżeńską sprzeczkę.

Teddy powierza życie męża swoim współpracownikom ze Seattle Grace, gdy Henry zostaje przywieziony na ostry dyżur po tym, jak wymiotuje krwią. Mąż Teddy wymaga natychmiastowej operacji. Tymczasem Meredith i Derek otrzymują długo oczekiwaną wiadomość dotyczącą Zoli. Callie i Jackson mają problemy, gdy okazuje się że za sprawą ich przeoczenia pacjentka cierpi z powodu powikłań. Meredith i Alex wyruszają do podmiejskiego szpitala odebrać noworodka, który potrzebuje pomocy.

Podczas poważnego wypadku samochodowego, ciężkie obrażenia ponosi cała rodzina. Wszyscy lekarze zostają wezwani na Oddział Ratunkowy aby pomóc ofiarom wypadku. Najstarsza córka musi samodzielnie podejmować decyzje dotyczące najbliższych. Tymczasem Teddy nie wie jeszcze o śmierci Henry'ego. Niczego nieświadoma wzywa Cristinę na pomoc w przedłużającej się operacji. Lexie pracuje razem z nową dziewczyną Marka podczas operacji oka.

Lekarze zostają podzieleni na dwa zespoły podczas ryzykownej operacji rozdzielenia bliźniąt syjamskich. Bailey korzysta z pomocy Meredith, angażując ją jako „bufor”, po tym jak Ben proponuje jej wspólne mieszkanie. Richard daje Alexowi ciężką lekcję podczas zajęć na sali operacyjnej. Teddy dokładnie, wielokrotnie wypytuje Cristinę o to, co stało się z Henrym podczas operacji.

Richard wykonuje swoją dziesięciotysięczną operację. Do szpitala przyjęte zostają siostry, z których jedna potrzebuje przeszczepu wątroby, druga zaś ma być dawcą. Derek i Lexie podejmują się przeprowadzenia operacji, która najprawdopodobniej skończy się niepomyślnie. Teddy i Cristina przekraczają granicę, kiedy łamią nakaz Owena i kradną przypadek od Alexa i doktora McQueena. Adele trafia do szpitala, zmagając się ze swoją chorobą.

Co by się stało, gdyby Meredith miała szczęśliwe dzieciństwo? Gdyby Ellis Grey nigdy nie zachorowała? Co gdyby Derek i Addison w dalszym ciągu byli razem? Sen Meredith pokazuje życie lekarzy w Seattle Grace w alternatywnym świecie. Co z przeznaczeniem? Kto kontroluje nasz los? Czy sprawy nie dążą do jedynego słusznego stanu?

W dniu świętego Walentego Lexie zgłasza się do opieki nad Zolą, aby Meredith i Derek mogli spędzić romantyczny wieczór. Callie planuje wieczór z Arizoną. Ben stara się okazać Bailey jak bardzo mu na niej zależy. Tymczasem Christina i Owen nie umieją ze sobą rozmawiać, pomimo tego, że mężczyzna ratuje żonie życie, kiedy samochód wjeżdża w izbę przyjęć. Alex opiekuje się 10-letnią dziewczynką, która ma ciężką reakcję alergiczną po zjedzeniu orzechów.

Podejmując się ostatecznej próby ratowania życia Eriki, Amelia przyjeżdża do Seattle Grace prosić Dereka o pomoc przy operacji. Cristina i Owen udają się do poradni małżeńskiej, gdzie w szczery sposób wymieniają się opiniami, co jednak niewiele zmienia. Alex zdaje sobie sprawę, że aby stać się dobrym lekarzem będzie musiał poprawić swoje relacje z ludźmi. Meredith ma szansę zabłysnąć przed Callie, kiedy na ostrym dyżurze pojawia się mężczyzna, którego ręka utknęła w maszynce do mielenia mięsa.

Stan Adele w dalszym ciągu się pogarsza, Richard rozważa więc przeniesienie kobiety do ośrodka. Na ostry dyżur trafiają ofiary wybuchu, który miał miejsce w lokalnej kawiarni. Callie bierze Meredith pod swoje skrzydła i pomaga jej w przygotowaniach do egzaminu. Lexie wraz z Arizoną i Alexem opiekują się wcześniakiem urodzonym przez Morgan, stażystkę Alexa. Tymczasem kiedy Jackson zaczyna wyżywać się na pacjencie, Mark stara się znaleźć sposób, aby pomóc mu odreagować stres. Christina podejrzewa Owena o zdradę.

Derek prosi Meredith, aby zechciała ponownie pracować z nim na oddziale neurochirurgii. Catherine Avery powraca do szpitala Seattle Grace i zaczyna interesować się Richardem. Cristina staje się obsesyjnie podejrzliwa w sprawie Owena. Morgan zaczyna czuć coś do Alexa.

Po Seattle grasuje lew, narażając życie i związek pewnej pary. Lexie podsłuchuje rozmowę Marka na temat zamieszkania razem z Julią. Teddy czyni pierwsze kroki w celu pogodzenia się ze śmiercią Henry’ego. Callie robi wymówki Arizonie w związku z jej byłymi kochankami. Alex prosi o zastępstwo dla przypadku wcześniaka Morgan, gdy ta zaczyna być od niego zbyt zależna. Meredith stara się wspierać Cristinę, gdy napięcię między nią i Owenem sięga zenitu.

Zrozpaczona Cristina naciska na Owena, by ten przyznał się do intymnych szczegółów swojego romansu. Mark bardzo poważnie traktuje swoje nowe obowiązki, gdy wkracza jako jednodniowy szef i ściera się z Richardem w sprawie przeszczepu wątroby pacjenta. Callie uznaje Meredith za gotową do zdania końcowych egzaminów, podczas gdy reszta rezydentów nadal stresuje się z tego powodu. Callie, Arizona i Bailey planują bardzo wskazany babski wieczór dla Teddy.

Lekarze pracują nad przypadkiem pacjentki bez tożsamości, która jest obiektem sprawy o krajowym rozgłosie. Okazuje się, że Cristina ma najwięcej ofert, w miarę jak rezydenci odbywają spotkania o pracę w potencjalnych szpitalach po zakończeniu rezydentury. Richard dochodzi do nieprzyjemnych wniosków po wizycie u Adele w Rose Ridge.